Un interrupteur métabolique maître à l’origine de l’obésité humaine

Helen Knight | Correspondante de MIT News 19 août 2015

L’obésité est l’un des plus grands défis de santé publique du 21e siècle. Touchant plus de 500 millions de personnes dans le monde, l’obésité coûte au moins 200 milliards de dollars par année aux États-Unis seulement et contribue à des troubles potentiellement mortels comme les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et le cancer.

Mais il existe peut-être maintenant une nouvelle approche pour prévenir, et même guérir, l’obésité, grâce à une étude menée par des chercheurs du MIT et de la Harvard Medical School, et publiée aujourd’hui dans le New England Journal of Medicine. En analysant le circuit cellulaire sous-jacent à la plus forte association génétique avec l’obésité, les chercheurs ont mis au jour une nouvelle voie qui contrôle le métabolisme humain en incitant nos adipocytes, ou cellules adipeuses, à stocker la graisse ou à la brûler.

« L’obésité a traditionnellement été perçue comme le résultat d’un déséquilibre entre la quantité de nourriture que nous mangeons et le niveau d’exercice que nous faisons, mais cette vision ignore la contribution de la génétique au métabolisme de chaque individu », affirme l’auteur principal Manolis Kellis, professeur d’informatique et membre du Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) du MIT et du Broad Institute.

Un nouveau mécanisme découvert

L’association la plus forte avec l’obésité se trouve dans une région génique connue sous le nom de « FTO », qui fait l’objet d’un examen intensif depuis sa découverte en 2007. Toutefois, des études antérieures n’ont pas réussi à trouver un mécanisme expliquant comment les différences génétiques dans cette région mènent à l’obésité.

« De nombreuses études ont tenté de relier la région FTO à des circuits cérébraux qui contrôlent l’appétit ou la propension à faire de l’exercice », explique la première auteure Melina Claussnitzer, professeure invitée au CSAIL et chargée de cours en médecine au Beth Israel Deaconess Medical Center et à la Harvard Medical School. « Nos résultats indiquent que la région associée à l’obésité agit principalement dans les cellules progénitrices des adipocytes, d’une manière indépendante du cerveau. »

Pour reconnaître les types de cellules où la région associée à l’obésité pourrait agir, les chercheurs ont utilisé des annotations d’interrupteurs de contrôle génomique dans plus de 100 tissus et types cellulaires. Ils ont trouvé des indices d’un important panneau de contrôle dans les cellules progénitrices d’adipocytes humains, ce qui laisse penser que des différences génétiques peuvent affecter le fonctionnement des réserves graisseuses humaines.

Pour étudier les effets des différences génétiques dans les adipocytes, les chercheurs ont recueilli des échantillons adipeux auprès d’Européens en bonne santé portant soit la version à risque, soit la version sans risque de la région. Ils ont constaté que la version à risque activait une importante région de contrôle dans les cellules progénitrices d’adipocytes, laquelle activait à son tour deux gènes distants, IRX3 et IRX5.

Contrôle de la thermogenèse

Des expériences de suivi ont montré qu’IRX3 et IRX5 agissent comme des régulateurs principaux d’un processus appelé thermogenèse, par lequel les adipocytes dissipent l’énergie sous forme de chaleur plutôt que de la stocker sous forme de graisse. La thermogenèse peut être déclenchée par l’exercice, le régime alimentaire ou l’exposition au froid, et se produit à la fois dans les adipocytes bruns riches en mitochondries, liés au développement musculaire, et dans les adipocytes beiges, qui sont plutôt liés aux adipocytes blancs stockant l’énergie.

« Les premières études sur la thermogenèse portaient surtout sur la graisse brune, qui joue un rôle majeur chez la souris, mais est pratiquement inexistante chez les adultes humains », explique Claussnitzer. « Cette nouvelle voie contrôle plutôt la thermogenèse dans les réserves de graisse blanche plus abondantes, et son association génétique avec l’obésité indique qu’elle influe sur l’équilibre énergétique global chez l’humain. »

Les chercheurs ont prédit qu’une différence génétique d’un seul nucléotide est responsable de l’association avec l’obésité. Chez les personnes à risque, une thymine (T) est remplacée par une cytosine (C), ce qui perturbe la répression de la région de contrôle et active IRX3 et IRX5. Cela éteint ensuite la thermogenèse, entraînant une accumulation de lipides et, ultimement, l’obésité.

En modifiant une seule position nucléotidique à l’aide du système CRISPR/Cas9 — une technologie qui permet aux chercheurs d’apporter des modifications précises à une séquence d’ADN —, les chercheurs ont pu passer de signatures maigres à des signatures obèses dans des pré-adipocytes humains. Le remplacement du C par un T chez les personnes à risque a éteint IRX3 et IRX5, a rétabli la thermogenèse à des niveaux non à risque et a désactivé les gènes de stockage des lipides.

« Savoir quelle variante causale sous-tend l’association avec l’obésité pourrait permettre l’édition somatique du génome comme voie thérapeutique pour les personnes porteuses de l’allèle à risque », affirme Kellis. « Mais plus important encore, les circuits cellulaires découverts pourraient nous permettre d’ajuster un interrupteur métabolique maître chez les personnes à risque comme chez celles sans risque, afin de contrer les facteurs environnementaux, liés au mode de vie ou génétiques contribuant à l’obésité. »

Succès dans les cellules humaines et murines

Les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient effectivement manipuler cette nouvelle voie pour inverser les signatures de l’obésité, tant dans des cellules humaines que chez la souris.

Dans des cellules adipeuses primaires provenant de personnes à risque ou sans risque, la modification de l’expression d’IRX3 ou d’IRX5 a fait basculer les fonctions entre les adipocytes blancs stockant l’énergie et les adipocytes beiges brûlant l’énergie.

De même, la répression d’IRX3 dans les adipocytes de souris a entraîné des changements spectaculaires de l’équilibre énergétique à l’échelle de l’organisme, se traduisant par une réduction du poids corporel et de tous les principaux dépôts graisseux, ainsi qu’une résistance complète à un régime riche en graisses.

« En manipulant cette nouvelle voie, nous avons pu basculer entre des programmes de stockage et de dissipation de l’énergie, tant au niveau cellulaire qu’au niveau de l’organisme, ce qui offre un nouvel espoir de traitement contre l’obésité », déclare Kellis.

Les chercheurs mettent actuellement sur pied des collaborations dans le milieu universitaire et dans l’industrie afin de traduire leurs résultats en traitements de l’obésité. Ils utilisent également leur approche comme modèle pour comprendre le circuit d’autres régions associées à des maladies dans le génome humain.

Selon Evan Rosen, professeur de médecine à la Harvard Medical School qui n’a pas participé à la recherche, l’article est un tour de force.

« Les chercheurs présentent une révélation presque complète de la façon dont un allèle de risque génétique dans une région non codante du génome fonctionne réellement », dit Rosen. « C’est vraiment une œuvre scientifique extraordinaire, et elle fournit un modèle de la manière dont nous devrions aborder ces variantes génétiques dans tous les domaines de la maladie. »

De : https://news.mit.edu/2015/pathway-controls-metabolism-underlying-obesity-0819